Ко второй половине 1930-х грузовики ЗИС-5 стали устаревать. Заводчане провели с ними ряд экспериментов. Осенью 1937 года на предприятии приступили к проектированию очередной модели, учитывая имевшиеся результаты. Первый опытный образец был готов в 1938-м, он получил индекс ЗИС-15Э. Эта машина отличалась от предыдущей новыми рамой и кабиной, увеличенной мощностью двигателя и другими нюансами. Следующим опытным образцом стал ЗИС-15, создание которого завершилось к марту 1939-го. В ноябре того же года завод собирал ЗИС-15К с укороченной колёсной базой.
Летом 1940 года ЗИС-15 представили на Всесоюзной сельскохозяйственной выставке как перспективный автомобиль 1941-го. Через некоторое время сроки по освоению в производстве новой машины были перенесены на 1942 год. Однако после начала Великой Отечественной войны о воплощении плана в жизнь речи уже не шло.
Только в 1943-м, когда наметился перелом на фронтах, завод вернулся к работе над проектом. Первый опытный образец ЗИС-150 построили в середине 1944 года. Этот грузовик заметно отличался от предшественника не только внешне, но и по устройству. Например, наличием пневматических тормозов, что было новинкой для советской автомобильной промышленности. В пару к обычному грузовику завод изготовил полноприводный ЗИС-150А. Тем не менее, на испытаниях вездеход показал себя неудовлетворительно. Базовая модель тоже имела недостатки, поэтому к весне 1945-го в конструкцию внесли изменения.
В июне 1945 года доработанный ЗИС-150 показали руководству страны. По результатам осмотра 26 августа 1945-го вышло постановление № 9905с о рекомендации к серийному производству ряда новых автомобилей, в том числе ЗИС-150. В октябре того же года вышло ещё одно постановление, которое обязывало автозаводы обеспечить экономию стального проката, и в КЭО ЗИС принялись проектировать комбинированную деревометаллическую кабину. С ней было изготовлено около 10 тыс. ЗИСов.
В период с ноября 1945 года по сентябрь 1946-го выпустили ещё два опытных образца машины. Они отличались друг от друга. К примеру, 3-й экземпляр имел усиленную бортовую платформу и упрощённый в сравнении в предыдущими вариантами бампер.
Переход на производство новой модели осуществлялся при одновременном изготовлении предыдущей — ЗИС-5. Благодаря грамотному подходу к организации производства конвейер был остановлен всего на 3 дня. Для сравнения, Ford в аналогичной ситуации простаивал 4 месяца!
Первые установочные партии ЗИС-150 сошли с конвейера 15 октября 1947 года. В следующем году новая модель прошла государственные испытания, то есть уже после начала массового производства.
За время выпуска ЗИС-150 претерпел массу модернизаций и изменений. Производство машины прекратилось 7 октября 1957 года.